Macheda, ki prihaja iz nogometne šole Lazia, je igral za vse italijanske mladinske selekcije in ko je leta 2007 kot šestnajstletnik prestopil v sloviti Manchester United, je bila pred njem blesteča kariera. Na začetku je v Angliji nastopal za mlado ekipo Uniteda, v sezoni 2008/09 pa je zablestel, ko je v zaključku sezone proti Aston Villi in Sunderlandu dosegel dva ključna zadetka, ki sta "vragom" prinesla naslov v tesnem boju z Liverpoolom.
Tu se je tudi začel njegov zaton. Manchester United ga je v naslednjih sezonah posodil Sampdorii, Queens Park Rangersom, Stuttgartu, Doncasteru in Birminghamu, leta 2014 pa ga je prodal v Cardiff. Italijanski napadalec tudi tam ni zdržal dolgo, bil je posojen v Nottingham Forest, zadnji dve sezoni pa je bil član Novare, za katero je na 51 tekmah dosegel zgolj deset golov.
